TMPRSSs

简介跨膜丝氨酸蛋白酶 (transmembrane protease serines, TMPRSSs) ,又名 II型跨膜丝氨酸蛋白酶 (type II transmembrane serine proteases, TTSPs)是一类定位于细胞膜上具有保守丝氨酸蛋白酶结构域的蛋白家族 ,哺乳动物中已发现二十多个成员。特征TMPRSSs基本结构类似，C端蛋白酶结构域在胞外，N端位于胞内 ,还拥有单跨膜结构...

跨膜丝氨酸蛋白酶 (transmembrane protease serines, TMPRSSs) ,又名 II型跨膜丝氨酸蛋白酶 (type II transmembrane serine proteases, TTSPs)是一类定位于细胞膜上具有保守丝氨酸蛋白酶结构域的蛋白家族 ,哺乳动物中已发现二十多个成员。

TMPRSSs基本结构类似，C端蛋白酶结构域在胞外，N端位于胞内 ,还拥有单跨膜结构域 ,差异之处在于主干区。TMPRSSs具有多种重要生理功能 ,功能异常可造成耳聋、 癌症、 贫血和高血压等多种疾病。

自 1988年发现第一个跨膜丝氨酸蛋白酶 TM2PRSS1(hepsin) (Leytus等. 1988)以来 ,至今已在人、小鼠和大鼠中发现二十多个成员 ,仅人类就有十几种 (表 1)。MPRSS表达具有明显组织特异性 , TM2PRSS6主要在胎儿和成年肝脏中表达 (Velasco等.2002) ,而 TMPRSS10 主要存在于心脏 ( Yan 等.1999) ,这种表

达模式说明不同 T MPRSS参与不同生理过程。T MPRSS家族成员在分子量上差别巨大 ,如人 T MPRSS1 包含 417 个氨基酸残基 , 而 TM2PRSS10由 1042个氨基酸构成 ,两者相差1倍以上 ,但基本结构却高度相似 ,均含四部分 ,从N端到C端依次为短细胞质结构域、 跨膜结构域、主干区和丝氨酸蛋白酶结构域 ,后两者位于胞外 ,不同成员区别主要集中于主干区。

虽然TMPRSS发现时间不长 ,且作用机制和生理功能还未完全阐明 ,但使用遗传学及相关方法已发现多个成员功能异常可导致疾病的发生 ,突出了它们的重要性 (表 1)

很早就发现 T MPRSS3与耳聋有密切关系,对 59个巴基斯坦先天性感觉神经性耳聋家庭研究发现 4个家庭存在 T MPRSS3基因突变 (Ben2Yosef等. 2001) ,在其他地区研究也得到类似结果。对 T MPRSS3基因编码蛋白酶结构域的碱基突变小鼠观察发现 ,表皮 amiloride敏感钠通道活性明显下降 ,这导致内耳钠离子电流降低而耳聋(Guipponi等. 2002)。对 16个 T MPRSS研究发现 ,除 T MPRSS3外，T MPRSS1、2、5和10等也与听觉相关,TMPRSS1缺陷小鼠相对于正常小鼠听力明显降低 (Guipponi等. 2007)。

由于蛋白酶可降解细胞外基质 ,从而增加了细胞在组织内迁移和扩散能力 ,这意味着 TMPRSS可能参与癌细胞增殖、 迁移和侵袭过程。已鉴定多个TMPRSS与癌症有关，如TMPRSS1、2、3、4、6、11e和14等 ,从而使TMPRSS正在成为癌症生物学研究的一个热点。

cDNA芯片检测发现前列腺癌细胞 TMPRSS1表达增加 ,且TMPRSS1蛋白含量与肿瘤恶性程度密切相关 (Dhanasekaran等. 2001) ,在欧洲前列腺癌高发人群中发现存在TMPRSS1单核苷酸多态性 ,此外肾细胞癌和卵巢癌等多种癌症中均发现存在TMPRSS1过表达。当前认为TMPRSS1可作为前列腺癌早期诊断的生物标记。

TMPRSS2与前列腺癌有密切关系。染色体重排可造成癌症发生 ,这是因为往往引起某些基因异常激活。两个ETS转录因子ERG和ETV1在前列腺癌中表达增加 ,这是由于染色体重排使TMPRSS2基因位于 ETS转录因子基因上游 ,而 T MPRSS2存在一个雄激素反应启动子元件 ,这样雄激素刺激可导致ETS转录因子过表达 ,细胞分裂加速而造成前列腺癌。研究发现许多前列腺癌病人体内确实存在TMPRSS2基因与ETS转录因子基因融合现象 ,这说明TMPRSS2异常可导致前列腺癌发生。

在卵巢癌中 , T MPRSS3的一种亚型表达较正常卵巢组织或卵巢腺瘤表达明显增加 ( Sawasaki等.2004)。在乳腺癌和胰腺癌细胞中也检测到TM2RSS3的异常表达。然而该方面数据较少 ,尚需深入研究。

TMPRSS4在胰腺癌中表达显著升高 ,而在正常组织表达较少或不表达 ,这说明 T MPRSS4与癌症恶性程度相关(Wallrapp等. 2000)。T MPRSS4过表达诱导了 E2 钙粘蛋白介导的细胞粘连丧失 ,从而促进表皮细胞 /间质细胞间过渡 ,造成癌细胞转移能力、侵袭性和恶性程度都明显增加。

TMPRSS6表达具有肝脏特异性 ,其基因突变可造成人难治性缺铁性贫血(ironrefractory iron deficiency anemia, IRIDA)的发生(Finberg等. 2008) ,而 TMPRSS6基因突变小鼠也具有严重缺铁和贫血表型,对贫血病人和突变小鼠单纯给予高铁饮食都无法完全改善贫血 ,这说明TMPRSS6基因突变破坏了机体在缺铁情况下的铁吸收 ,从而导致贫血。

TMPRSS10主要存在于心脏，它可将前心钠素 (atrial natriuretic peptide,ANP)适当酶切而激活 ,从而参与血压调节 (Yan等.2000)。TMPRSS10基因敲除小鼠虽在胚胎期和出生后表现正常 ,但成年后却出现高血压 ,高盐饮食使高血压加重 ,小鼠妊娠后期出现蛋白尿和严重高血压 ,生命后期心脏功能出现衰退最终造成心脏肥大,这说明 T MPRSS10是维持血压及心脏正常功能的重要因素之一。

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